Tim Bennison de chez Radical a confirmé que Prototype serait une aventure exclusivement solitaire et donc dépourvue de tout mode multijoueur.

Il affirme : « Prototype se focalise à 100% sur une expérience solo sensationnelle. Le titre est une histoire original qui gravite autour d'Alex Mercer, victime d'une conspiration gouvernementale, et nous souhaitons que ces éléments soient parfaits. »

Au-delà des considérations scénaristiques, l'absence de mode multi semble avoir bénéficié au titre : « L'avantage le plus grand résultant du fait de s'être uniquement consacré au solo provient de la capacité de l'équipe de développement à véritablement maximiser les pouvoirs outranciers de changement de formes d'Alex ainsi que ses aptitudes au combat. La première fois qu'un joueur jettera un soldat ennemi sur les lames d'une attaque hachoir, nous sommes convaincus qu'un grand sourire illuminera son visage. »